Veja Ben Stiller de volta como o vigia que descobre o segredo do museu, Bill Hader como o General Custer, Amy Adams interpretando a aviadora Amelia Earhart, Hank Azaria mais uma vez como o faraó Kahmunrah, Christopher Guest como o tirano russo Ivan, o Terrível, Steve Coogan como Octavius, Jon Bernthal como Al Capone, Owen Wilson como o cowboy Jedediah e Robbin Williams como o president Roosevelt, além do T-Rex, Abraham Lincoln e o ator convidado Jonah Hill (Superbad) dominando quase metade da prévia.
O filme transfere a ação do Museu de História Natural de Nova York para o Smithsonian Institution de Washington. O roteiro foi escrito por Robert Ben Garant e Thomas Lennon (que farão ponta como os Irmãos Wright) e Shawn Levy retorna à cadeira de diretor.
O filme estréia em 22 de maio de 2009.
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